Nguy cơ ung thư vú ở nam XXY cao gấp 20 lần nam khoẻ mạnh. Các loại tân sản khác xảy ra ở 1,6% bệnh nhân, bao gồm bạch cầu cấp, lymphoma Hodgkin và không Hodgkin, bạch cầu sinh tuỷ mạn và các bệnh tăng sinh tuỷ khác. U tế bào mầm sinh dục và ngoài sinh dục (u tế bào mầm trung thất, u quái, carcinoma quái, carcinoma đệm nuôi) cũng có thể xảy ra.
Các biến chứng tâm lý và tâm thần có thể xảy ra ở người có trí thông minh dưới trung bình, thiểu năng sinh dục, hoặc bất lực.
Sụp cột sống có thể do loãng xương.
Phát triển dãn tĩnh mạch và loét chân do ứ đọng tĩnh mạch.
Các bệnh nội tiết có liên quan gồm đái tháo đường, suy giáp, hội chứng hố yên rỗng, suy cận giáp, dậy thì sớm liên hệ với u tế bào mầm tạo hCG.
Tăng sinh tuyến tiền liệt lành tính có thể do cung cấp testosterone. Bệnh nhân điều trị với testosterone nên tầm soát phì đại tuyến tiền liệt bắt đầu từ tuổi 30.
Ở nam đa nhiễm X, tỉ lệ tử vong do bệnh mạch máu não như bệnh van động mạch chủ và vỡ phình mạch mọng (berry) cao hơn 6 lần so với bình thường ở nam 25-84 tuổi. Tăng kết tập tiểu cầu, bệnh huyết khối và tăng đông đã được phát hiện và có lẽ liên hệ đến nồng độ estrogen tăng.
Mặc dù về khoa học sự hiện diện của nhiễm sắc thể Y xác định giới tính nam, nhưng người mắc hội chứng Klinefelter có thể gặp phải rối loạn xác định giới tính, tuy nhiên quan sát này dựa trên báo cáo của các nhóm ủng hộ chuyển đổi giới tính mà chưa có nghiên cứu khoa học về điều này.
